Introducción

La biotransformación hepática es un proceso crítico que permite al organismo convertir compuestos lipofílicos, incluyendo toxinas ambientales, medicamentos y otros xenobióticos, en formas más hidrosolubles que facilitan su excreción. Este proceso se divide en dos fases principales: la fase 1, que introduce o expone grupos funcionales en la molécula, y la fase 2, que involucra la conjugación de estos metabolitos para formar compuestos más solubles y, por lo tanto, más fácilmente excretables.

La fase 2 de biotransformación es esencial para la desintoxicación eficaz y segura de una amplia gama de sustancias exógenas e incluso endógenas. Esta fase es particularmente relevante en el contexto de la exposición crónica a toxinas ambientales, el uso prolongado de medicamentos, el estrés crónico y el consumo de alcohol, todos los cuales pueden sobrecargar las vías de detoxificación hepática y llevar a la acumulación de metabolitos tóxicos.

Este artículo revisa en detalle las vías metabólicas implicadas en la fase 2 de biotransformación, así como los nutrientes necesarios para optimizar este proceso, con un enfoque particular en la N-acetilcisteína (NAC), el ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA) y la coenzima Q10 (CoQ10).

Vías Metabólicas de la Fase 2 de Biotransformación

La fase 2 de biotransformación incluye varias vías de conjugación, cada una de las cuales utiliza diferentes cofactores y enzimas específicas:

1. Conjugación con Glutatión (GSH): Esta vía es catalizada por la enzima glutatión S-transferasa (GST) y es crucial para la neutralización de compuestos electrofílicos, incluyendo metabolitos reactivos generados durante la fase 1, tales como los radicales libres y los intermediarios de quinonas. El glutatión es un tripéptido compuesto por glutamina, cisteína y glicina, siendo la cisteína el aminoácido limitante para su síntesis. 

2. Conjugación con Sulfato: La sulfonación es catalizada por sulfotransferasas (SULT) y es esencial para la detoxificación de fenoles, alcoholes, aminas y hormonas esteroideas. El PAPS (3’-fosfoadenosina-5’-fosfosulfato) es el donante de sulfato en estas reacciones, y su disponibilidad es dependiente de la cisteína y la metionina .

3. Conjugación con Ácido Glucurónico: La glucuronidación es llevada a cabo por la uridina 5'-difosfato-glucuronosiltransferasa (UGT) y es crucial para la detoxificación de una amplia gama de compuestos, incluyendo fármacos, bilirrubina y hormonas esteroides. Esta vía facilita la excreción renal y biliar de compuestos hidrosolubles .

4. Conjugación con aminoácidos: La conjugación con aminoácidos, principalmente glicina, glutamina y taurina, se emplea en la detoxificación de ácidos orgánicos. La glicina N-aciltransferasa (GLYAT) es una enzima clave en esta vía, y su actividad es esencial para la neutralización de metabolitos tóxicos derivados del metabolismo de ácidos grasos.

5. Metilación: Las reacciones de metilación, mediadas por las metiltransferasas, son cruciales para la detoxificación de aminas, tioles y fenoles. La S-adenosilmetionina (SAMe) actúa como donante de grupos metilo, y la disponibilidad de metionina y folato es crítica para mantener niveles adecuados de SAMe.

Impacto de los Xenobióticos en la Fase 2 de Biotransformación

El hígado está constantemente expuesto a una variedad de xenobióticos que pueden sobrecargar las vías de detoxificación. Entre los más comunes se incluyen:

- Toxinas Ambientales: Exposición a metales pesados, pesticidas y contaminantes industriales.

- Medicamentos: Uso crónico de fármacos como paracetamol, anticonvulsivos y antineoplásicos.

- Estrés Crónico: El estrés prolongado induce la liberación de glucocorticoides, los cuales pueden modificar la expresión de enzimas de la fase 2, llevando a una detoxificación inadecuada .

- Consumo de alcohol: El etanol es metabolizado a acetaldehído, un compuesto altamente tóxico que requiere conjugación con glutatión para su detoxificación. El consumo excesivo de alcohol depleta las reservas de glutatión, aumentando el riesgo de hepatotoxicidad .

Nutrientes Clave para la Optimización de la Fase 2

La eficiencia de la fase 2 de biotransformación depende en gran medida de la disponibilidad de nutrientes específicos que actúan como cofactores o precursores en estas vías metabólicas. Varias vitaminas del grupo B , el magnesio, manganeso, entre otros son claves para el normal desarrollo de las reacciones de la biotransformación. Por su importancia resaltan: 

1. N-acetilcisteína (NAC): La NAC es un precursor directo de la cisteína, y por ende, del glutatión. Numerosos estudios han demostrado que la suplementación con NAC aumenta los niveles de glutatión intracelular, mejorando la capacidad del hígado para neutralizar toxinas y protegerse contra el daño oxidativo . La NAC es particularmente útil en el tratamiento de la toxicidad por paracetamol y en la prevención de hepatotoxicidad inducida por alcohol.

2. Ácido Tauroursodesoxicólico (TUDCA): El TUDCA es un ácido biliar hidrofílico que mejora la función mitocondrial y protege contra el estrés oxidativo. Se ha demostrado que el TUDCA favorece la eliminación de ácidos biliares tóxicos y mejora la conjugación de compuestos lipofílicos, previniendo la colestasis inducida por xenobióticos .

3. Coenzima Q10 (CoQ10):  La CoQ10 es un antioxidante liposoluble que juega un papel crucial en la cadena de transporte de electrones y en la regeneración de otros antioxidantes, como el glutatión. La CoQ10 protege a las células hepáticas del daño oxidativo inducido por xenobióticos y mejora la función mitocondrial, lo cual es esencial para la detoxificación .

Conclusión

La fase 2 de biotransformación hepática es una etapa crítica en la detoxificación de xenobióticos, especialmente en contextos de exposición crónica a toxinas ambientales, medicamentos, estrés y consumo de alcohol. La optimización de esta fase depende de la disponibilidad de nutrientes clave como la N-acetilcisteína, el TUDCA y la CoQ10, los cuales no solo apoyan las vías de conjugación, sino que también protegen contra el daño oxidativo. 

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